Более трети лекарств, одобренных FDA, действуют на рецепторы, связанные с G-белками, или GPCR. В человеческом организме имеется более 800 типов GPCR, которые предоставляют клеткам информацию о внешней среде для калибровки ответных реакций.
Препараты, которые либо блокируют, либо активируют GPCR, используются для лечения широкого спектра заболеваний, включая гипертонию, боль и воспаление. Большинство препаратов связываются с внешней стороной рецептора, но это может привести к неблагоприятным побочным эффектам, поскольку рецепторы часто похожи друг на друга.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, Сиварадж Сиварамакришнан, профессор Колледжа биологических наук Университета Миннесоты, вместе с аспирантом Фредом Садлером и соавторами Майклом Риттом и Ятхартом Шармой раскрыли роль третьей внутриклеточной петли в сигнальном механизме GPCR, предполагая возможность более целенаправленного подхода к открытию лекарств и смену парадигмы для новых терапевтических средств, сообщает Phys.org.
«Типичные препараты для GPCR действуют как переключатели, включающие или выключающие клеточные сигналы. Препараты, эффективно использующие эту петлю, могут действовать как сигнальные выключатели для более точного управления реакциями на лекарства», — сказал Сиварамакришнан.
Авторы разработали новые биохимические и биофизические инструменты в сочетании с вычислительными измерениями, проведенными сотрудниками Нингом Ма и Нагараджаном Вайдехи в онкологическом центре City of Hope. Они проследили, как третья внутриклеточная петля изменяет свою форму, или конформацию, в процессе передачи сигнала от рецептора.
Их данные показывают, что эта петля действует как своеобразные ворота, обеспечивающие активацию рецепторами нужного типа сигнального G-белка с нужной интенсивностью.
«Ключевым преимуществом этой петли является то, что она уникальна даже среди близкородственных рецепторов, что делает ее отличной мишенью для лекарств. Разработка лекарств на основе этого недавно открытого механизма позволит создать гораздо более целенаправленную терапию», — говорит Садлер.
